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May 20, 2023

La deformación mecánica de dispositivos médicos de elastómero puede permitir la colonización de superficies microbianas

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 7691 (2023) Citar este artículo

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Detalles de métricas

Los elastómeros como la silicona son comunes en los dispositivos médicos (catéteres, implantes protésicos, endoscopios), pero siguen siendo propensos a la colonización microbiana y a las infecciones por biopelículas. Por primera vez, nuestro trabajo muestra que las tasas de unión de la superficie microbiana a la silicona de polidimetilsiloxano (PDMS) pueden verse afectadas significativamente por la deformación mecánica. Para una sección de tubo de catéter comercial doblado, las bacterias (P. aeruginosa) muestran una fuerte preferencia por el lado "convexo" en comparación con el lado "cóncavo", por un factor de 4,2. Pruebas adicionales de materiales PDMS fundidos en flexión solo mostraron una diferencia significativa para las muestras que se limpiaron (dañaron) manualmente de antemano (1,75 × 104 y 6,02 × 103 células/mm2 en los lados convexo y cóncavo, respectivamente). Demostramos que las microfisuras superficiales en elastómeros se abren bajo tensión de tracción (flexión convexa) para "activarse" como sitios para la colonización microbiana. Este trabajo demuestra que el alto límite elástico de los elastómeros permite que estas microfisuras se abran y cierren de forma reversible, como "defectos dinámicos". Los catéteres comerciales tienen una rugosidad superficial relativamente alta inherente a la fabricación, pero demostramos que incluso la limpieza manual del PDMS recién moldeado es suficiente para generar microgrietas en la superficie. Consideramos las implicaciones para los dispositivos médicos que presentan deformaciones sostenidas, quirúrgicas o cíclicas, en las que las condiciones de tracción localizadas pueden exponer estos defectos superficiales a microbios oportunistas. Como resultado, nuestro trabajo muestra serios problemas potenciales en el uso generalizado y el desarrollo de elastómeros en dispositivos médicos.

Los elastómeros como las siliconas, los poliuretanos y el policloruro de vinilo (PVC) se utilizaron por primera vez en dispositivos médicos en la década de 1950 y ahora su uso está generalizado. Los ejemplos incluyen catéteres urinarios de polidimetilsiloxano (PDMS), catéteres PICC de poliuretano, fundas para endoscopios y una amplia gama de productos de cirugía plástica reconstructiva, como prótesis mamarias de silicona o implantes faciales1,2. Recientemente, las siliconas han sido la base para una nueva generación de corazón artificial y válvulas cardíacas protésicas, ya que las siliconas tienen una baja trombogenicidad, una buena estabilidad química y una capacidad de fabricación versátil3. Además de los dispositivos implantados, los elastómeros son comunes en dispositivos médicos extracorpóreos, como bombas y tubos en sistemas de diálisis.

A pesar de su uso generalizado, la colonización microbiana de los dispositivos elastoméricos y el posterior desarrollo de infecciones basadas en biopelículas siguen siendo un problema persistente tanto para los dispositivos implantados como para los reutilizables. Las infecciones asociadas a dispositivos son responsables del 50% al 70% de los casi 2 millones de infecciones asociadas a la atención sanitaria (HAI) en los EE. UU.4,5. Las IAAS aumentan significativamente los riesgos adversos para la salud, la duración de las estancias hospitalarias de los pacientes y los costos del tratamiento. La mayoría de las infecciones asociadas a dispositivos son el resultado de la colonización bacteriana en los catéteres, incluidas las infecciones del torrente sanguíneo asociadas a catéteres centrales (CLABSI), las infecciones del tracto urinario asociadas a catéteres (CAUTI) y la neumonía asociada a ventiladores (VAP)6,7. De los más de 5 millones de catéteres de vía central insertados por año en los EE. UU., entre el 3% y el 5% de estos pacientes sufrieron CLABSI, lo que aumentó significativamente los costos del tratamiento8. Un análisis comparativo reciente de pacientes que requirieron cateterismo intravenoso mostró que la infección causó un promedio de 2 días adicionales de estancia hospitalaria9.

Las infecciones asociadas a dispositivos comienzan con la colonización inicial de la superficie por patógenos microbianos y el posterior desarrollo de una biopelícula10,11,12. Las células de una biopelícula producen sustancias poliméricas extracelulares que las protegen de desinfectantes, antibióticos y mecanismos de defensa del huésped y, como resultado, las biopelículas son persistentes y difíciles de erradicar5,13,14,15,16,17,18,19. Varias bacterias grampositivas (Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, S. epidermidis), bacterias gramnegativas (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa) y hongos (Candida albicans) se aíslan comúnmente de dispositivos médicos explantados12. Se sabe que estos patógenos desarrollan resistencia a múltiples fármacos y, una vez que forman biopelículas, el uso de antibióticos sistémicos de amplio espectro suele resultar ineficaz. Si se infecta, la extracción y sustitución del dispositivo suele ser una necesidad, lo que puede ser una opción altamente traumática y médicamente riesgosa, con una alta probabilidad de reinfección12.

Los factores materiales que determinan cuándo y dónde estas colonias bacterianas se adhieren inicialmente a los dispositivos no se comprenden bien. Ciertamente, existen riesgos (probabilidades) conocidos de eventos de contaminación, como que los catéteres venosos centrales (CVC) recojan la flora de la piel durante la inserción o que patógenos transmitidos por la sangre colonicen las superficies de los implantes (en la "carrera hacia la superficie")20,21. Sin embargo, los eventos de infección asociados a dispositivos siguen siendo difíciles de predecir.

Por lo tanto, nuestro objetivo es comprender mejor las etapas iniciales de la colonización de la superficie microbiana. En este trabajo descubrimos un mecanismo completamente nuevo para la colonización microbiana asociada con defectos superficiales y la deformación mecánica de biomateriales elastómeros.

Comenzamos con una observación preliminar de que la deformación por flexión de los dispositivos de elastómero influye en la colonización bacteriana. Se cortaron secciones de un catéter Foley de silicona comercial (Rusch OD 4,7 mm, 5 ml) (Fig. 1a) y se expusieron a un cultivo de P. aeruginosa (PAO1) dentro de los pocillos de una placa estándar de 6 pocillos (Fig. 1b). Las secciones del catéter se mantuvieron rectas (sin doblar) o se cortaron ligeramente largas para hacer que se doblaran dentro de los pocillos (desplazamiento del punto medio de 4 mm y radio de curvatura de 1,9 cm). Las muestras (n = 5) se suspendieron en el punto medio de los pocillos, de modo que las células tuvieran libre acceso a todas las superficies. Después de 4 h (25 °C), las muestras se fijaron con glutaraldehído (GDA) y Tween-20 y se tiñeron con Sytox verde (30 min).

La deformación por flexión de los dispositivos de elastómero influye en la colonización bacteriana. (a) Catéter urinario Foley de silicona comercial (Rusch, OD 4,7 mm, 5 ml); (b) Cultivo de P. aeruginosa (25 °C, cultivo estático, medio LB) con secciones de catéter en estado recto (no doblado) o doblado; (c) Imágenes representativas de microscopía de fluorescencia de P. aeruginosa (teñida con Sytox) en las superficies exteriores convexas y cóncavas del tubo del catéter, después de 4 h de crecimiento, que muestran un crecimiento significativamente mayor en el lado convexo.

En las imágenes de fluorescencia (Fig. 1c), las secciones dobladas del tubo del catéter mostraron una densidad de células significativamente mayor en el lado convexo (tracción) (2,11 ± 0,19 × 104 células/mm2), en comparación con el lado cóncavo (compresión) (4,94 ± 0,3 × 103 células/mm2) por un factor de aproximadamente 4,2. Las muestras no dobladas mostraron una densidad celular uniforme en todas partes (1,35 ± 0,47 × 104 y 1,39 ± 0,48 × 104 células/mm2 en los lados A y B, respectivamente).

La pregunta es ¿por qué es 4 veces más probable que las bacterias colonicen la superficie convexa de estos catéteres doblados? No se había informado antes de una correlación entre la unión de la superficie bacteriana y la flexión mecánica. Hay muchos factores de superficie que afectan las tasas de adhesión microbiana a la superficie, incluidas las propiedades del material (química de la superficie, carga, rugosidad e hidrofobicidad)22,23,24,25 y cizallamiento hidrodinámico26. Sin embargo, en nuestro caso ambos lados del tubo tienen las mismas propiedades materiales. También se ha informado que las bacterias pueden sentir el estrés mecánico27. En nuestro caso, las células colonizan estas superficies tensas o comprimidas después de doblar el tubo y, por lo tanto, las células mismas no experimentan tensión. Si consideramos cualquier efecto de la curvatura estructural, podemos observar que el radio de curvatura (50 mm) es órdenes de magnitud mayor que el tamaño de la celda, por lo que es poco probable que las células "noten" diferencias de curvatura local.

Sugerimos que el factor más relevante que explica los resultados de la Fig. 1 se debe a los cambios en la rugosidad de la superficie local (Ra) y la topografía en la flexión elástica. En general, es bien conocido que los aumentos en la rugosidad de la superficie a nanoescala y microescala causan mayores tasas de colonización microbiana, para una amplia gama de materiales y microbios25,28,29,30,31,32,33,34,35. Por ejemplo, la tasa de adhesión de P. aeruginosa sobre una superficie rugosa de acero inoxidable (Ra = 0,9 µm) puede ser 102 veces mayor en comparación con un acero electropulido (Ra = 0,1 µm)36. Anteriormente, también hemos mostrado una reducción de ~ 1 log UFC cm-2 en P. aeruginosa en acero inoxidable con acabado espejo (Ra = 0,09 µm) en comparación con la rugosidad estándar (Ra = 0,18 µm)37. Muchos estudios han observado una fuerte adhesión y alineación preferencial a defectos topográficos de la superficie, como surcos o rayones, para diversas cepas bacterianas38,39,40,41,42. Si bien no se comprende bien la fuerte preferencia por la alineación microbiana con los defectos de la superficie, parece que los defectos aumentan el área de contacto entre la superficie celular, protegen a las células de las fuerzas de corte y mejoran en gran medida el potencial de unión y la adhesión a la superficie43,44. Las investigaciones muestran que los sitios de adhesión inicial en sustratos rugosos ocurren en hoyos, grietas y sitios de defectos45,46. Los estudios en AFM con sonda bacteriana también han demostrado que las fuerzas de retención son mayores para las bacterias adheridas en sitios defectuosos sobre sustratos más rugosos en comparación con los controles lisos43.

Los catéteres de elastómero y los dispositivos médicos formados mediante extrusión y moldeo por inyección suelen tener una rugosidad superficial promedio (Ra) en el rango de 50 a 500 nm47, con defectos superficiales en forma de ranuras o estrías formadas por condiciones de extrusión comunes47,48,49. Baldassari et al. en 1994 estuvieron entre los primeros en señalar que los defectos superficiales (surcos, rayones) son sitios preferenciales para la colonización bacteriana de los dispositivos médicos50. Por ejemplo, Buijsssen et al. descubrieron que una menor rugosidad de la silicona reducía las tasas de incrustaciones tanto bacterianas como por levaduras49.

Aquí sugerimos que incluso cuando los elastómeros de silicona muestran una rugosidad superficial baja (Ra < 0,5 µm) y parecen ostensiblemente lisos a la vista (alta reflectancia superficial), están presentes microfisuras "dinámicas", que se abren y cierran mecánicamente mediante flexión elástica. . Específicamente, una cierta población de microfisuras puede abrirse (exponerse) o cerrarse en los lados convexos (de tracción) y cóncavos (de compresión) de los elastómeros doblados, pero por lo demás permanecen efectivamente ocultos a la vista cuando no están deformados. Este mecanismo es posible gracias a las grandes deformaciones elásticas reversibles que son características de los materiales elastómeros y a su capacidad para "volverse a sellar" de manera efectiva. Este mecanismo puede tener implicaciones importantes para comprender mejor la infección asociada a dispositivos para una amplia gama de dispositivos médicos de elastómeros de uso generalizado (catéteres, válvulas cardíacas, prótesis). En este trabajo demostramos este mecanismo de defecto "dinámico" asociado a la deformación para la silicona PDMS, tanto para condiciones recién fundidas (sin daños) como dañadas.

Probamos la unión de células de P. aeruginosa en secciones del catéter PDMS comercial (Fig. 1a) y PDMS moldeado, curado en placas de Petri planas (Sylgard 184, Dow Corning). Se encontró que la rugosidad promedio inherente (Ra) del catéter y del PDMS fundido era de 1,78 ± 0,3 y 0,1 ± 0,02 µm, respectivamente. Expusimos el catéter y las muestras de PDMS moldeadas (0,5 × 0,5 × 5 cm (HxWxL)) a una abrasión superficial leve para inducir daños en la superficie, limpiando repetidamente con tejido de laboratorio (Kim-Wipe, Kimberly Clark, 50 toallitas unidireccionales). Como resultado, las muestras se clasificaron como "nuevas" o "borradas". Todas las muestras se enjuagaron con agua desionizada, se esterilizaron con etanol (70%), luego se colocaron en placas de 6 pocillos y se doblaron con una desviación del punto medio de 4 mm (correspondiente a una deformación del 3%), mientras que las muestras de control se cortaron ligeramente. más corto para permanecer recto y sin doblar (Fig. 1b). Luego se añadió P. aeruginosa (PAO1) inoculada en medio de crecimiento LBNS (5 ml, 1 % PAO1) a cada placa de pocillos y se incubó a temperatura ambiente (25 °C).

La Figura 2a, b muestra el recuento celular promedio del análisis de imágenes de fluorescencia (cellSens, Olympus BX63) para el catéter y las muestras de PDMS fundido, con imágenes para el PDMS fundido en la Fig. 2c. Las muestras de PDMS del catéter mostraron una densidad celular significativamente mayor en el lado convexo de flexión tanto en las condiciones "nuevas" como en las "limpiadas", en comparación con las muestras no dobladas o en el lado cóncavo. Para el PDMS fundido no hubo ningún efecto mensurable de la flexión sobre la densidad celular para las muestras nuevas (no dañadas). Sin embargo, para las muestras limpiadas de PDMS fundido, las células bacterianas nuevamente mostraron preferencia por el lado convexo; 1,75 × 104 células/mm2 (convexo) y 6,02 × 103 células/mm2 (cóncavo), una relación de 2,9. Tanto para el PDMS con catéter como para el yeso, las muestras limpiadas mostraron densidades celulares significativamente mayores en comparación con las muestras nuevas (sin limpiar).

( a, b ) Colonización bacteriana del catéter y superficies de PDMS. P. aeruginosa (PA01, 25 °C durante 4 h) cuenta mediante análisis de imágenes de fluorescencia en las superficies no dobladas, convexas y cóncavas de los tubos del catéter y PDMS fundido, tanto para muestras "nuevas" como "limpiadas" que muestran una unión estadísticamente mayor en superficies de tracción. de silicona dañada (limpiada) pero no en muestras "nuevas"; (c) Imágenes de BF y fluorescencia de las superficies PDMS fundidas nuevas y limpiadas para las muestras no dobladas, convexas y cóncavas. La limpieza induce microfisuras en la superficie, que conducen a una mayor adhesión bacteriana; (d) Esquema de la apertura inducida por deformación de microfisuras superficiales dinámicas que permiten la colonización bacteriana. Estos se abren y exponen en caso de flexión por tracción, pero permanecen efectivamente ocultos (cerrados) en estados no doblados y comprimidos.

Los resultados de la Fig. 2 resaltan que el nuevo PDMS moldeado es "inmune" a este efecto de deformación por tracción en tasas crecientes de colonización superficial bacteriana, y que se requiere cierto grado de daño superficial para que se produzca este efecto. En este caso, la limpieza de la superficie fue suficiente para generar defectos, en forma de rayones, ranuras o grietas a microescala (como se ve en las imágenes de campo claro de la Fig. 2c). Proponemos que una población de estas microfisuras superficiales, a escala de células microbianas, solo esté expuesta y sea "visible" para las células tras la deformación por tracción (Fig. 2d). La compresión de las muestras (lado cóncavo) parece cerrar generalmente estas microfisuras y hacerlas efectivamente invisibles para las bacterias como sitios de unión. Curiosamente, el catéter comercial PDMS tiene suficiente rugosidad superficial, debido a la fabricación por extrusión, para provocar esta colonización inducida por deformación tanto en las muestras nuevas como en las limpiadas (Figs. 1, 2). El PDMS recién moldeado tiene una rugosidad superficial muy baja, pero los procedimientos básicos de manipulación y limpieza (como limpiar) fueron suficientes para inducir suficiente daño en la superficie para permitir el efecto de apertura de grietas inducida por la deformación.

Para evaluar el efecto de la limpieza en dispositivos de elastómero, analizamos la topografía de la superficie y medimos la rugosidad promedio (Ra) con perfilometría óptica (Contour GT-3D, Bruker). Los perfiles de superficie 3D del PDMS fundido (Fig. 3a) mostraron que la limpieza de la superficie aumenta el daño superficial en comparación con el nuevo PDMS. Además, los defectos de la superficie generalmente "desaparecieron" efectivamente en la compresión (flexión cóncava), mientras que aumentaron tanto en ancho como en profundidad en la tensión (convexa). La rugosidad promedio (Ra) del PDMS limpiado disminuyó de 0,75 ± 0,04 μm (sin doblar) a 0,20 ± 0,02 μm en compresión y aumentó a 1,1 ± 0,1 μm en tensión (Fig. 3c). La profundidad de las 'grietas abiertas' (Fig. 3b) coincide estrechamente con los tamaños típicos de células bacterianas, como P. aeruginosa (0,5 μm de ancho y 2–3 μm de largo), como se ve en los perfiles de superficie 2D del PDMS limpiado ( Fig. 3b) donde la profundidad alcanzó valores de 3 μm con un ancho promedio de 5 μm. Después de un cultivo nocturno (12 h) de P. aeruginosa en PDMS recién moldeado y limpiado, hubo un aumento logarítmico en la densidad celular de 1 a 1,5 en la muestra limpiada en comparación con el control suave (Fig. 3d, e). El trabajo de Kargar et al. es consistente con estos resultados, que mostraron un aumento significativo en la densidad celular si el espaciado de los defectos es mayor que el ancho de las células51. Esto indica además el papel de los defectos topográficos de la superficie al proporcionar sitios de unión preferenciales, lo que conduce a una mayor densidad celular y desarrollo de biopelículas. El efecto de los ciclos de limpieza en PDMS fundido se explora más a fondo en la figura complementaria S1. Al limpiar la superficie del PDMS fundido entre 1 y 100 veces, la rugosidad del PDMS fundido aumentó de un valor de 0,1 a 1,25 μm, respectivamente. Al mismo tiempo, el aumento de los ciclos de limpieza mostró un aumento en la unión general de PAO1 a PDMS (2 h de incubación de 1% de PAO1 en LBNS), destacando la sensibilidad de los materiales elastómeros al daño de la superficie, incluso cuando se genera a través de un contacto de limpieza a corto plazo con un tejido.

Topografía de superficie y unión bacteriana de PDMS nuevos y limpiados expuestos a flexión. (a) Imágenes de perfilómetro óptico tridimensional (3D) que muestran la topografía de la superficie de las muestras no dobladas, convexas y cóncavas de secciones nuevas (fila superior) y limpiadas (fila inferior) de PDMS fundido; (b) Perfiles de superficie representativos para PDMS "borrados"; (c) Rugosidad promedio, Ra, para PDMS limpiado; (d) Imágenes de microscopía de fluorescencia y (e) recuentos de células asociadas (UFC/cm2) para las superficies PDMS nuevas y limpiadas (barra de escala = 25 μm).

En general, los defectos superficiales a microescala no se han estudiado ni caracterizado bien para los biomateriales elastómeros, y nunca antes se había informado sobre esta naturaleza transitoria de los defectos y su dependencia de las deformaciones mecánicas dinámicas. Los estudios destinados a comprender las infecciones de los dispositivos han observado colonización bacteriana en dispositivos de elastómero explantados, como catéteres y endoscopios, sobre y alrededor de defectos superficiales, aunque estos defectos no se analizan en términos de profundidad o tamaño50,52,53,54,55,56. El más relevante para este trabajo es el de Santos et al. quienes indujeron daño a los canales de trabajo del endoscopio a través de pases secuenciales con fórceps y concluyeron que este daño aumentaba la colonización bacteriana debido a una mayor rugosidad promedio (Ra)56. Tanto la dependencia del tamaño de las regiones dañadas como la susceptibilidad de las regiones de tracción de los dispositivos médicos deformados a la colonización microbiana no se habían identificado antes.

Para probar más a fondo la susceptibilidad de los elastómeros al daño de la superficie, probamos la generación de grietas superficiales modeladas en PDMS utilizando una fuerza de compresión controlada y sistemática (EVG 520 Hot Embosser semiautomática). Se presionó una lámina de poliestireno estampada con una topografía de ranura en "dientes de sierra" (FLEXcon, EE. UU.; paso de 30 µm) contra PDMS fundido (Fig. 4a). Con una fuerza suficiente (17 kN en un área de 5 cm2), las imágenes de perfilometría óptica (Fig. 4b) del PDMS 'en relieve' muestran un patrón claro de microgrietas paralelas, con una profundidad máxima de 5,5 μm y una profundidad promedio de 1,4 μm. Es interesante observar que después del estampado, el PDMS aún aparece macroscópicamente sin daños (alta reflectancia de luz, Fig. 4a). Cuando se cultivaron con P. aeruginosa (PAO1) (2 h, 25 ° C), las células mostraron una unión preferencial muy clara a estos sitios paralelos de defectos de microfisuras (Fig. 4c). Las imágenes SEM (Fig. 4d) del PDMS también resaltaron el sorprendentemente alto grado de alineación de las células con estas microfisuras superficiales estampadas. Muchas células también parecen estar parcialmente atrapadas dentro de estas grietas reselladas.

(a) Generación de microfisuras estampadas mediante "estampado a presión" con una topografía de dientes de sierra (paso de 30 µm) contra PDMS fundido nuevo. La muestra en relieve parece intacta a la vista (reflectancia de la luz). (b) Imagen de perfilometría óptica bidimensional (2D) del PDMS en relieve con patrón de dientes de sierra que muestra microfisuras con patrones paralelos de aproximadamente 4 a 5 μm de profundidad. ( c, d ) Imágenes de fluorescencia y SEM de la unión de P. aeruginosa (PA01) en las muestras de PDMS en relieve, que muestran una unión altamente preferencial a lo largo de las microfisuras estampadas, después de 2 h de cultivo (25 ° C).

Nuestro trabajo plantea dos cuestiones inesperadas sobre la colonización microbiana de biomateriales elastómeros. Una es que los elastómeros como las siliconas pueden desarrollar daños en la superficie, en forma de rayones y ranuras a microescala, incluso mediante un contacto relativamente suave, como un paño o una compresión superficial localizada, que actúan como sitios de unión preferenciales para los microbios. El segundo, más importante, es que una población significativa de estos defectos se abre y cierra de forma reversible mediante deformaciones por flexión, lo que los hace "dinámicos", ya que sólo están disponibles y activos bajo condiciones de tracción locales.

Clínicamente, este trabajo plantea preguntas sobre los procedimientos de manipulación quirúrgica de dispositivos médicos de elastómero, como limpiar, pellizcar y doblar, que pueden ocurrir en cirugía o desinfección (endoscopios), que pueden estar introduciendo defectos de microfisuras en la superficie. Nuestro trabajo muestra que limpiar o presionar puede introducir estados de tensión de tracción altamente localizados, y suficientes para causar fracturas locales o eventos de desgarro. La propia fabricación de dispositivos comerciales parece generar ya tales defectos superficiales (como se muestra en nuestros resultados para un catéter comercial). Los estándares para la rugosidad de la superficie y la población de defectos de los dispositivos médicos no están bien definidos. Los catéteres están sujetos a aprobación y aceptación según la normativa ISO (ISO 10993, por ejemplo), en la que el único requisito es que los defectos no puedan ser visibles a simple vista o mediante un aumento de 2,5 ×, por lo que los defectos a microescala pueden pasarse por alto fácilmente57,58 .

Los surcos superficiales y las microfisuras atraen fuertemente la unión bacteriana inicial (como se demuestra en la Fig. 4c), como la primera etapa del desarrollo de colonias de biopelículas y la infección asociada al dispositivo, ya que proporcionan un ambiente protegido contra el corte. Los defectos superficiales aumentan la afinidad de unión a través de un aumento en las fuerzas de retención y unión de las células a las superficies43,45. También hay evidencia de que esta unión puede verse influenciada por apéndices extracelulares (flagelos y píldoras) para ayudar a anclar la célula planctónica59,60,61. En general, las regiones estampadas de la misma altura o de menor longitud que la longitud de un flagelo son susceptibles a este anclaje, que puede ser de entre 5 a 20 μm34,62. En este caso, el flagelo de la especie (un flagelo polar singular para PAO1 de aproximadamente 5 μm63) podría acceder fácilmente a las regiones dañadas, que tenían aproximadamente 5 μm de ancho y 3 a 5 μm de profundidad. Cuando se ancla en estos sitios defectuosos, la restricción adicional a la rotación y el movimiento flagelar puede producir una señal mecánica, que puede constituir otro ejemplo de mecanodetección bacteriana.

Nuestro trabajo sugiere que estos defectos dinámicos pueden permanecer efectivamente ocultos o invisibles (literalmente, Fig. 4a) para un dispositivo en un estado no deformado, pero abrirse bajo tensión para permitir la colonización microbiana. Por lo tanto, las áreas de deformación por tracción se convierten en sitios preferenciales para la iniciación de biopelículas. Este mecanismo de defectos superficiales dinámicos controlados por deformación que permiten el inicio de la colonización microbiana no se había informado antes. Parece que estas microfisuras pueden volver a sellarse cuando se relajan. El mecanismo de apertura y cierre reversible de las microfisuras se debe a las propiedades mecánicas particulares de los elastómeros para permitir deformaciones reversibles extremadamente altas sin fallas; los ejemplos incluyen poliuretano (50–100%) y siliconas (100–160%)64,65. En comparación, la deformación máxima típica (límite elástico) para termoplásticos o metales es significativamente menor; por ejemplo, el polietileno de alta densidad (HDPE) es solo del 3%, las aleaciones de Ti entre el 1,2% y el 1,5% y el acero inoxidable 316L entre el 0,1% y el 0,3%. A medida que la deformación plástica se inicia más allá del límite elástico, las grietas superficiales no pueden abrirse y cerrarse de manera reversible, como lo harían en el caso de los elastómeros.

Sugerimos que una amplia gama de dispositivos médicos de elastómeros pueden ser susceptibles a la colonización microbiana en áreas de deformación por tracción, más allá de los tubos del catéter. Por ejemplo, las microfisuras abiertas pueden "transportar" microbios al cuerpo durante la inserción quirúrgica, proteger a los microbios de la desinfección o proporcionar sitios activos temporales para la colonización oportunista en la deformación cíclica.

Hemos considerado cómo se puede clasificar la deformación de los dispositivos médicos en términos de deformación mecánica e incluimos ejemplos en cada categoría (Fig. 5). Estos son dispositivos con; (i) deformación sostenida (el dispositivo permanece deformado mientras está en uso); (ii) deformación quirúrgica (el dispositivo se deforma durante la inserción quirúrgica); y (iii) deformación cíclica (deformación periódica). Muchos dispositivos pueden experimentar combinaciones de estos efectos.

Dispositivos implantados que presentan deformación sostenida; como catéter CVC, en flexión7,20,21, y catéteres urinarios (inflado de balón)69,70. Dispositivos médicos que presentan deformaciones durante la implantación quirúrgica, como prótesis mamarias de silicona71,72, endoscopios y broncoscopios55,73,74. Otros ejemplos incluyen lentes de contacto, implantes faciales75,76,77,78. Finalmente, los dispositivos que presentan deformaciones cíclicas, en particular, que pueden incluir prótesis de válvulas cardíacas tricúspides79,80,81, bombas peristálticas extracorpóreas (diálisis o ECMO) y prótesis de articulaciones de los dedos82,83,84,85,86.

Ejemplos de deformación sostenida incluyen dispositivos como catéteres, derivaciones o tubos de cánula, que se deforman durante la inserción quirúrgica y permanecen doblados mientras están en uso. Por ejemplo, la deformación de un catéter CVC puede exceder los 90° para acceder al torrente sanguíneo venoso central (y permanecer en su lugar durante semanas), generando tensión de tracción local. Otro ejemplo son los catéteres urinarios de Foley que cuentan con un globo expandido (para mantenerlo físicamente en su lugar) y, por lo tanto, generan una tensión de tracción biaxial significativa a través de la superficie del globo. Como resultado, estas regiones de tracción pueden tener una mayor probabilidad de formación de biopelículas.

Los dispositivos deformados quirúrgicamente pueden incluir catéteres, tubos de traqueotomía, dispositivos de diagnóstico como endoscopios o broncoscopios y dispositivos implantados como prótesis de implantes mamarios. La deformación quirúrgica podría potencialmente abrir microfisuras al exponerse a la microflora de la piel y a las manos contaminadas, transportando estos patógenos al cuerpo. Los endoscopios a menudo cuentan con vainas de elastómero y experimentan altas tensiones (grado de curvatura) dentro de las áreas con una densidad microbiana muy alta del tracto gastrointestinal. Como se analiza más adelante, la transmisión de enfermedades infecciosas no es infrecuente, a pesar de la desinfección estándar. Sugerimos que la razón puede ser áreas de deformación por tracción, que atrapan bacterias. Ciertos dispositivos implantados, como los implantes mamarios de silicona, experimentan altas deformaciones durante la cirugía mínimamente invasiva, lograda comprimiendo los implantes en incisiones curvas colocadas alrededor de la areola66,67. A través de la compresión manual y mediada por herramientas de estos implantes hasta la mitad de su diámetro inicial, el implante puede soportar grandes tensiones locales y daños abrasivos66. Ha habido importantes problemas clínicos y controversias asociados con los implantes mamarios de silicona (inflamación, contracción y falla), particularmente en la década de 1990 (lo que resultó en una prohibición temporal de la FDA), que se atribuyó parcialmente a una infección bacteriana68. Las causas fundamentales no se pudieron atribuir únicamente al material, lo que llevó a su nueva aprobación. Con base en nuestros resultados experimentales, especulamos que la generación y apertura de microfisuras en la superficie durante la inserción quirúrgica, contaminadas con microflora de la piel, pueden haber sido (y continúan siendo) un factor que contribuye a las complicaciones de la infección.

Se producen deformaciones cíclicas en dispositivos como las prótesis de válvulas cardíacas. Como ejemplo de elastómeros biológicos, las válvulas cardíacas protésicas de tejido bovino y porcino soportan grandes tensiones en su uso. Mientras que los tejidos humanos nativos exhiben una tensión en el momento de falla del 18 al 29 %, las válvulas porcinas y bovinas soportan una tensión en el momento del fallo del 48 al 70 % y del 87 al 120 %, respectivamente87. Sugerimos que este mecanismo recientemente reconocido para la colonización microbiana asociada a la deformación puede ser un factor que contribuya a la endocarditis valvular protésica (PVE). Finalmente, la deformación cíclica de los elastómeros también puede ocurrir en dispositivos extracorpóreos, como bombas peristálticas con diálisis o sistemas ECMO, en la compresión local de tubos de silicona.

Una preocupación adicional son los dispositivos médicos que se reutilizan o reutilizan, como endoscopios, duodenoscopios y broncoscopios. La transmisión de enfermedades infecciosas entre pacientes sigue siendo una preocupación, a pesar de los protocolos de desinfección estándar, para las cepas bacterianas multirresistentes de K. pneumonia, E. coli y enterococos73,74,88,89,90,91. De manera similar, se ha demostrado que los endoscopios que también se reprocesan mediante pasos de limpieza que incluyen la limpieza manual se dañan (grietas en la superficie, rayones) y pueden permanecer contaminados53,55,56,92. La desinfección del endoscopio a menudo implica enrollar el dispositivo, comprimiendo las superficies de los radios internos. Si bien es especulativo, planteamos la hipótesis de que los microbios pueden quedar atrapados dentro de estos entornos de microfisuras cerrados y resellados y, como resultado, potencialmente protegidos de la desinfección.

Los elastómeros y los materiales termoplásticos son excelentes candidatos para dispositivos médicos desde un punto de vista mecánico y químico, como lo demuestra su creciente prevalencia en el diseño de dispositivos médicos. Sin embargo, la infección asociada a dispositivos sigue siendo un problema persistente en la atención sanitaria. Nuestro trabajo muestra que, irónicamente, el muy alto límite de deformación elástica de estos materiales también puede estar contribuyendo a este mecanismo de colonización microbiana. Nuestro trabajo busca definir por primera vez nuevas clasificaciones de deformaciones de dispositivos médicos. Cada tipo de deformación puede permitir que estos sitios de daño superficial se "activen" para aumentar la susceptibilidad a la infección. Este trabajo puede ayudarnos a comprender mejor cómo y dónde ocurren clínicamente tales infecciones.

Se mezclaron resina PDMS y reticulante (Dow Sylgard 184) en una relación en peso de 10:1. El PDMS se desgasificó al vacío (estufa de vacío VWR) a temperatura ambiente durante 30 min. Se vertieron 25 g de PDMS en una placa de Petri de 100 mm (VWR) y se curaron a 60 °C durante 24 h. Las tiras de PDMS se cortaron a 34,8 mm de largo por 6 mm de ancho (sin doblar) o 36,3 mm de largo por 6 mm de ancho (dobladas) para encajar en una placa estándar de 6 pocillos (VWR). La abrasión de la superficie del elastómero se realizó limpiando 50 veces con rotaciones completas de 360° con un paño Kim-wipe en dirección paralela al eje de flexión. Las grietas superficiales estampadas se generaron mediante "estampado en prensa" (EVG 520 Hot Embosser semiautomático) con una topografía en dientes de sierra (paso de 30 µm) contra PDMS recién moldeado. Todas las muestras de PDMS se limpiaron enjuagando con agua desionizada y etanol secuencialmente, 5 veces.

Se siguieron las condiciones estándar para preparar cultivos bacterianos. Se preparó un precultivo de Pseudomonas aeruginosa PAO1 obteniendo una única colonia de una placa de medio de agar lisogénico cultivada durante la noche, incubada a 37 °C durante la noche. Esta colonia se inoculó en 5 ml de LB y se incubó durante la noche a 37 °C con agitación constante. La suspensión bacteriana se preparó añadiendo 1% del precultivo al caldo LB sin sal. Se pipetearon 10 ml de la suspensión bacteriana en las placas de 6 pocillos con las muestras de PDMS y se incubaron durante 4 h a 25 °C en cultivo estático. Las muestras de PDMS se enjuagaron posteriormente en 10 ml de tampón PBS 1X tres veces y luego se sumergieron en una solución salina de GDA (Sigma Aldrich) al 1% (10 ml) durante 20 minutos. Después de la fijación, las secciones de PDMS se sumergieron en Tween-20 al 0,05% (Sigma Aldrich) en solución salina durante 20 minutos y se tiñeron durante 30 minutos usando 50 µL de Sytox Green (Life Technologies) en tampón PBS 1X pipeteado sobre cada lado contaminado del PDMS. Se tomaron imágenes del PDMS mediante microscopía de fluorescencia (Olympus BX63, Japón) utilizando objetivos de aire de 20X y 50X y un filtro GPF (λex/λem 395/470 nm). El análisis de imágenes, el filtrado de imágenes y el recuento de células se realizaron con el software de imágenes Olympus cellSens.

Los mapas de topografía y rugosidad de la superficie se obtuvieron utilizando un perfilómetro óptico tridimensional sin contacto (Bruker Contour GT-K, Tucson, AZ, EE. UU.). Después de calibrar el escáner del sistema, la muestra se colocó en la platina del microscopio y la cámara se ajustó para enfocarse en la microestructura de la superficie subiendo o bajando el eje z hasta la aparición y luego desaparición de dos conjuntos de franjas. Luego se realizó la medición utilizando el modo de interferometría de escaneo vertical (VSI) y se enfocó para determinar sus imágenes superior e inferior y superior utilizando un objetivo de 20X. Los resultados se muestran como un gráfico de contorno 2D con los gráficos de sección transversal en las direcciones X e Y. Se realizaron análisis adicionales, utilizando el software Bruker Vision 64 Map Premium, para corregir la inclinación de la muestra y extraer los parámetros de rugosidad de la superficie junto con los perfiles de superficie 2D y 3D.

Los autores pondrán a disposición todos los datos previa solicitud; comuníquese con D. van den Berg ([email protected]).

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Agradecemos la ayuda del Dr. Lindsey Fiddes para el secado de puntos críticos y las imágenes SEM, y la ayuda del Centro de Investigación y Aplicaciones en Tecnologías Fluidicas (CRAFT) de la Universidad de Toronto.

Fundación Canadiense para la Innovación (CFI) #31799 (BDH), Cátedra Percy Edward Hart, Universidad de Toronto (BDH), Fondo de Nuevas Fronteras en Investigación (NFRF) (BDH) y Fundación Connaught (BDH).

Departamento de Ciencia e Ingeniería de Materiales, Universidad de Toronto, Toronto, Canadá

Dalal Asker, Tarek S. Awad y Benjamin D. Hatton

Instituto de Ingeniería Biomédica, Universidad de Toronto, Toronto, Canadá

Desmond van den Berg y Benjamin D. Hatton

Departamento de Ciencia y Tecnología de los Alimentos, Universidad de Alejandría, Alejandría, Egipto

Preguntador de Dalal

Física y Mecánica de Medios Heterogéneos, CNRS, ESPCI, Universidad de Investigación PSL, Universidad de la Sorbona, Sorbona Paris Cité, 75005, París, Francia

Nicolas Lavielle

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DVDB, DA, NL y TA realizaron experimentos. DVDB, DA, TA y BDH escribieron y revisaron el manuscrito.

Correspondencia a Benjamin D. Hatton.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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van den Berg, D., Asker, D., Awad, TS et al. La deformación mecánica de los dispositivos médicos de elastómero puede permitir la colonización microbiana de la superficie. Representante científico 13, 7691 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-34217-5

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Recibido: 13 de octubre de 2022

Aceptado: 26 de abril de 2023

Publicado: 11 de mayo de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-34217-5

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